Sfruttare la segnalazione conservata e le vie metaboliche per migliorare la maturazione dei tessuti ingegnerizzati funzionali

npj Medicina rigenerativa volume 7, numero articolo: 44 (2022) Citare questo articolo

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Lo sviluppo di tipi di cellule derivate da cellule staminali pluripotenti indotte (iPSC) offre risultati promettenti per la scienza di base, i test farmacologici, la modellazione delle malattie, la medicina personalizzata e le terapie cellulari traducibili in molti tipi di tessuti. Tuttavia, in pratica molte cellule derivate da iPSC si sono presentate come immature nella funzione fisiologica e, nonostante gli sforzi per ricapitolare la maturità adulta, la maggior parte deve ancora soddisfare i parametri di riferimento necessari per i tessuti previsti. Qui, riassumiamo lo stato delle conoscenze disponibili sui meccanismi fisiologici alla base della maturazione cellulare in diversi tessuti chiave. Vengono esplorati consolidatori di segnalazione comuni, nonché potenziali sinergie tra percorsi di segnalazione critici. Infine, vengono esaminate criticamente le pratiche attuali nell'ingegneria tissutale e nella progettazione sperimentale fisiologicamente rilevanti, con l'obiettivo di integrare paradigmi e quadri decisionali maggiori verso il raggiungimento di strategie di maturazione efficienti, che a loro volta possono produrre tessuti derivati ​​da iPSC di valore più elevato.

La comunità scientifica sta investendo molto nell’ingegneria dei tessuti per produrre modelli altamente funzionali della maggior parte dei tessuti del corpo umano, che chiariscano sia i processi alla base dello sviluppo e del funzionamento sani, sia i meccanismi alla base della patologia. Di conseguenza, l’ingegneria dei tessuti ha compiuto notevoli progressi negli ultimi dieci anni e presenta un potenziale significativo per l’applicazione nella terapia cellulare e nella generazione di organi artificiali per l’impianto. Spinto da una visione a lungo termine per la ricapitolazione fisiologica, un obiettivo a breve termine per l’applicazione dei tessuti ingegnerizzati risiede nei test preclinici sui farmaci sia per l’efficacia che per la tossicità tessuto-specifica. Un altro driver significativo dello screening farmaceutico è il grave tasso di abbandono dei farmaci nell’attuale paradigma della sperimentazione clinica. Questa sfida comporta un notevole onere in termini di costi ed è inefficiente rispetto ai tempi di sviluppo, alla vita degli animali e ai risultati dei partecipanti alla sperimentazione che potrebbero essere meglio investiti con candidati farmaci che sono stati meglio filtrati attraverso modelli preclinici altamente affidabili (ad esempio, farmaci umani funzionali in vitro tessuti in contrapposizione alle linee cellulari umane immortalate e ai modelli animali in vivo, entrambi i quali presentano alcune imprecisioni intrinseche1). Inoltre, i richiami dei farmaci dopo il rilascio dimostrano che anche i farmaci commercializzati con successo possono comportare rischi significativi per la popolazione che non possono essere rilevati nemmeno nell’ambiente a medio rendimento degli studi clinici in fase avanzata2,3. Focalizzandosi nuovamente sui farmaci candidati falliti per motivi di tossicità o inefficacia nelle prime fasi del processo e passando a farmaci candidati che potrebbero essere utilizzabili negli esseri umani ma non nei modelli animali, si potrebbero ottenere vantaggi significativi per i pazienti, nonché risparmi di costi e tempo. sviluppo di farmaci affidabili. Per raggiungere questo punto, sono necessari continui progressi nella progettazione di tessuti che replichino fedelmente la funzione in vitro. I diffusi investimenti nella progettazione di modelli organ-on-a-chip, che consentono la sperimentazione standardizzata di sistemi microfisiologici ad alto rendimento, hanno spinto il campo verso una rilevanza commerciale e clinica. Tuttavia, la maturità funzionale della maggior parte dei tessuti ingegnerizzati è limitata dall’entità di tale maturazione, presentando così una nuova sfida nel campo della modellizzazione dei sistemi che non sembra avere una soluzione semplice e generalizzabile.

Fino ad oggi nell'ingegneria dei tessuti, è stata prestata particolare attenzione alla struttura dei tessuti e alla produttività del sistema, riconoscendo sia l'affidabilità che la robustezza come essenziali per la diffusione e l'uso diffuso sia da parte degli utenti del settore che degli scienziati4. Inoltre, il settore ha riconosciuto l’importanza di parametri fisiologici completi e quantitativi con cui classificare i modelli; questi sono solitamente emergenti (cioè quantitativi di per sé, ma difficili da suddividere in fattori componenti misurabili che tengano pienamente conto della presentazione). Esempi di tale emergenza sotto forma di parametri, letture o endpoint fisiologici funzionali a seconda del tipo di tessuto possono includere cinetica e dinamica contrattile, funzione di barriera o assorbimento, connettività, elettrofisiologia o gestione del Ca2+ o cinetica metabolica (produzione biochimica o flusso disintossicante)4 ,5. Queste metriche funzionali sono state ubiquitariamente correlate con l'architettura tissutale altamente specifica e differenziata (ad esempio, tessuti vascolarizzati, muscoli con resistenza fisiologicamente rilevante, barriera ematoencefalica, cripte intestinali, portali epatici, ecc.), oltre a consentire la ricreazione di parametri rilevanti interfacce funzionali, flusso di fluido fisiologico e permeabilità selettiva. Tutti questi tentativi mirano a ricapitolare il più fedelmente possibile la nicchia tissutale (cioè l'ambiente locale biochimico e meccanico). Inoltre, la segnalazione paracrina e autocrina, così come i fenomeni di contatto diretto e di segnalazione fisica, possono rappresentare meccanismi alla base di gran parte di questa funzione. Molti degli aspetti tradizionali e ad alto rendimento dell’ingegneria dei tessuti (co-coltura, organizzazione dei tessuti 3D) fino ad oggi hanno avuto la priorità per ricreare la nicchia. Sebbene la complessità fisica e gli schemi di (bio)fabbricazione richiesti per creare alcuni di questi modelli abbiano rappresentato una sfida, sono stati compiuti progressi significativi. Di conseguenza, la ricapitolazione della nicchia (bio)chimica di tali tessuti comincia ora a essere riconosciuta come un campo attivo con opportunità di iterazione ad alto rendimento.